Dzięki pracy zespołu badawczego w składzie: Li, Hong-mei; Shen, dr Li; Ge, Jun-wen; Zhang, Ru-fang
poniżej znajdziecie streszczenie najważniejszych informacji:
Wodór jest najobficiej występującym pierwiastkiem chemicznym we wszechświecie i od dawna jest używany jako gaz obojętny. Nowsze badania wykazały, że wodór cząsteczkowy jako rodzaj przeciwutleniacza, przeciwzapalnego, antypoptozowego, ekspresji genów i cząsteczki modulującej sygnał, może być stosowany w leczeniu wielu chorób. Niniejszy przegląd koncentruje się głównie na postępach w badaniach nad wodorem w różnych dziedzinach medycyny oraz możliwych mechanizmach działania.
WPROWADZENIE
Wodór był używany w medycynie nurkowej na samym początku, a główny efekt terapeutyczny przypisywano obojętnej naturze w środowisku hiperbarycznym, ale nie jego efektowi biologicznemu. Do roku 1975 Dole i wsp.Zademonstrowano efekt terapeutyczny wodoru w bezwłosym mysim modelu raka płaskonabłonkowego u myszy albinosów. Następnie Ohsawa i wsp.2 stwierdzono, że wodór może wywierać swoje właściwości przeciwutleniające poprzez selektywną redukcję rodników hydroksylowych (•OH). Następnie wodór jako obiecujący gaz terapeutyczny okazał się korzystny w wielu zaburzeniach, ale konkretne mechanizmy działania nie zostały w pełni wyjaśnione, co wymaga dalszych badań.
MOŻLIWE MECHANIZMY DZIAŁANIA WODORU
Ostre działanie przeciwutleniające wodoru
Naukowcy spekulowali, że wodór może wywierać swoje ostre działanie za pomocą dwóch możliwych mechanizmów, opisanych w poprzednich badaniach. Po pierwsze, wodór może neutralizować •OH spowodowany promieniowaniem jonizującym,3 a krople do oczu zawierające wodór zmniejszały •stężenie OH spowodowane uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym siatkówki,4 w którym wskazano, że wodór może odgrywać skuteczną rolę poprzez bezpośrednie oczyszczanie •OH; po drugie, badania wykazały, że wodór może obniżać poziom nitrotyrozyny w różnych modelach zwierzęcych,567 których wytwarzanie odbywało się przez koniugację reszt namaszania nitrozowego i tyrozyny. W ten sposób możemy przypisać przeciwutleniające działanie wodoru częściowej redukcji azotynów.
Przewlekłe mechanizmy regulacji wodoru
Staje się coraz bardziej oczywiste, że wodór ma nie tylko ostre działanie przeciwutleniające, ale także przewlekłe działanie regulujące ekspresję genów i transdukcję sygnału. Nasza grupa odkryła, że wodór hamuje ekspresję rodziny miR-200 w komórkach HT-22 wywołanych hipoksją/reoksygenacją. Niektórzy badacze wykazali, że wodór może regulować szlak sygnałowy aktywowany lipopolisacharydem na poziomie potranskrypcyjnym, w tym mikroRNA i ich białka docelowe, a tym samym zmniejszać cukrzycowe uszkodzenie siatkówki.9 Ponadto wodór wywierał również korzystny wpływ poprzez hamowanie ekspresji genu regulowanego przez czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) oraz osłabianie zewnątrzkomórkowych regulowanych kinaz białkowych (ERK), kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (p38 MAPK) i sygnalizacji NF-κB w zdrowej wątrobie myszy.10
METODY WTRYSKIWANIA WODORU
Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, najczęstsze metody wstrzykiwania wodoru obejmowały wdychanie wodoru gazowego, dożylne lub dootrzewnowe wstrzykiwanie roztworu wodoru oraz picie wody bogatej w wodór (HRW).111213 Jednak powyższe metody mogą nie być w stanie zagwarantować wystarczającego stężenia wodoru w niektórych modelach uszkodzeń lokalnych. Shigeta i wsp.14 wykazano, że wstrzyknięcie światła bogatej w wodór soli fizjologicznej glukozy może być nowatorskim i obiecującym sposobem w modelu uszkodzenia niedokrwiennego/reperfuzyjnego jelita cienkiego (I/R). Ponadto podskórne wstrzykiwanie wodoru gazowego może być również wykorzystane do zweryfikowania korzystnego wpływu wodoru w mysim modelu cukrzycy typu 2 (T2DM).15 Inne badanie wykazało przydatność wodoru w fakoemulsyfikacji poprzez 24-godzinną i 1-tygodniową ekspozycję roztworu do irygacji oka na 100% wodór gazowy w komorze akrylowej.16 Wstrzyknięcie do jamy pajęczynówkowej soli bogatowodorowej (HRS) stało się również nową metodą leczenia chorób mózgu i rdzenia kręgowego.17
POSTĘPY W BADANIACH NAD WODOREM
Wodór a choroby uszu, nosa i gardła
Choroby oczu
Uraz mechaniczny i miejscowy wzrost temperatury wywołany fakoemulsyfikacją mogą skutkować uszkodzeniem komórek śródbłonka rogówki, a nawet trwałym upośledzeniem widzenia, ale wodór rozpuszczony w roztworze do irygacji oka może znacznie chronić komórki śródhelowe rogówki przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem wywołanym fakoemulsyfikacją Kubota i wsp. Zgłoszony roztwór do irygacji wzbogacony wodorem może być nowatorską i obiecującą terapią angiogenezy rogówki i zapobiegać ślepocie spowodowanej oparzeniami alkalicznymi, które zostały wywołane nadmierną produkcją reaktywnych form tlenu (ROS). Co więcej, kondycjonowanie końcowe z wdychanym 67% wodorem wydaje się sprzyjać przetrwaniu komórek zwojowych siatkówki i zachowaniu funkcji wzrokowych wywołanych uszkodzeniem I/R siatkówki poprzez szlaki przeciwutleniające, przeciwzapalne i antypoptozowe.
Choroby otologii
Cisplatyna jest szeroko stosowanym środkiem chemioterapeutycznym w leczeniu różnych nowotworów złośliwych i może powodować ototoksyczność poprzez aktywację enzymów specyficznych dla ślimaka.20 Doniesiono, że wdychanie gazowego wodoru znacznie zwiększało liczbę pozostałych słuchowych komórek rzęsatych i zmniejszało poziom •OH indukowany przez cisplatynę bez osłabiania działania przeciwnowotworowego. HRS może również złagodzić eksperymentalny ubytek słuchu spowodowany hałasem, częściowo poprzez zapobieganie obumieraniu komórek rzęsatych ślimaka po intensywnym narażeniu na hałas.22
Choroby jamy ustnej
Naukowcy zbadali wpływ HRW na starzejące się tkanki przyzębia i odkryli, że HRW łagodzi uszkodzenia oksydacyjne przyzębia, ale nie tłumi reakcji zapalnych.23 W niedawnym badaniu pilotażowym porównano wpływ niechirurgicznego leczenia periodontologicznego z piciem HRW lub bez niego na zapalenie przyzębia, co wykazało, że grupa HRW wykazała silniejszą zdolność przeciwutleniającą i większą poprawę głębokości kieszonki pomiarowej i klinicznego poziomu przyczepu niż grupa kontrolna.24 Ponadto naukowcy poinformowali również, że spożycie HRW zmniejszyło stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną oraz przyspieszyło gojenie się ran w jamie ustnej podniebienia poprzez aktywację szlaku obronnego Nrf2 / antyoksydacyjnego.
Choroby nosa
W niedawnym badaniu HRS zmniejszył częstotliwość kichania i zadrapań u świnek morskich z powodu alergicznego nieżytu nosa, któremu towarzyszył spadek liczby komórek eozynofili we krwi i eotaksyny w błonie śluzowej nosa.26 Co więcej, HRS może również hamować reakcje zapalne i zwiększać stosunek limfocytów Treg CD4(+) CD25(+) Foxp3(+) krwi obwodowej u alergicznych świnek morskich z nieżytem nosa.
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu nerwowego
Choroby neurodegeneracyjne
Ze względu na zdolność HRS do przekraczania bariery krew-mózg (BBB), przypuszczano, że wodór ma potencjał terapeutyczny w chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera (AD), chorobie Parkinsona (PD) i stwardnieniu zanikowym bocznym. Lin i wsp.29 stwierdzono, że HRW może wywierać działanie ochronne poprzez stymulację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) w szlaku zależnym od sirtuiny 1, który regulował w górę białko O3a w dół odpowiedzi antyoksydacyjnej i zmniejszał utratę potencjału mitochondrialnego wywołaną przez β amyloidu. Matsumoto i wsp.30 zwrócili uwagę na neuroprotekcyjne działanie HRW może wynikać z indukcji greliny w żołądku i późniejszej aktywacji receptorów greliny w mysim modelu PD, jednak w innym mysim modelu PD z nokautem greliny naukowcy odkryli, że grelina może nie być jedynym czynnikiem neuroprotekcji wywołanej wodorem. Stres oksydacyjny przyczynił się do patologii stwardnienia zanikowego bocznego, ale klasyczne przeciwutleniacze, takie jak witamina C i witamina E, nie mogły dobrze działać w badaniach klinicznych. Niedawne badania wykazały ochronne działanie HRS w zmutowanym transgenicznym modelu myszy SOD1 G93A, który objawiał się osłabioną utratą neuronów ruchowych, obniżonym wskaźnikiem związanym ze stresem oksydacyjnym i wydłużonym przeżyciem.
Urazowe uszkodzenie mózgu
Badanie opublikowane w 2012 roku wykazało, że podanie HRS po łagodnym urazowym uszkodzeniu mózgu znacznie podniosło poziom cichego regulatora informacji 2 i cząsteczek związanych z plastycznością synaptyczną za pośrednictwem czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego, poprawiając wydajność poznawczą w labiryncie wodnym Morrisa.33 Poza tym HRS może poprawić mechaniczny próg bólu neuropatycznego w szczurzym modelu przewlekłego urazu zwężeniowego, co prawdopodobnie poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i późniejszej ekspresji MAPK i neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego. W kontrolowanym modelu oddziaływania korowego HRW całkowicie zablokowała uniesienie fosforylowanego tau zarówno w obszarze hipokampa, jak i kory mózgowej, chroniąc w ten sposób przed zmianami neurodegeneracyjnymi. Ponadto wyjaśniono, że leczenie HRW obniżyło poziom cytokin prozapalnych i zwiększyło poziom cytokin przeciwzapalnych przy użyciu tego samego modelu. W 2015 r. inne badanie z wykorzystaniem modelu niedrożności tętnicy środkowej mózgu wykazało, że leczenie HRW może nie tylko zmniejszyć objętość zawału mózgu i poprawić funkcje neurologiczne po niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu, ale także zapobiec redukcji białek buforujących wapń, które były zaangażowane w różnicowanie, dojrzewanie i apoptozę neuronów oraz mogą przyczyniać się do neuroprotekcyjnego działania wodoru.37
Neurotoksyczność
W roku 2013 doniesiono, że HRW zmniejszyła stopień martwicy, apoptozy i autofagii komórek, poprawiła zdolność nawigacji w miejscu i zdolność adaptacyjną w szczurzym modelu ostrego zatrucia tlenkiem węgla.38 Inne badanie sugerowało, że spożycie HRW może chronić szczury narażone na niski poziom chloropiryfosu przed neurotoksycznością, a ochronne działanie wodoru może być pośredniczone przez regulację statusu utleniacza i przeciwutleniacza szczurów.39
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu pokarmowego
Choroby żołądka
W raporcie stwierdzono, że wstępne leczenie HRW może złagodzić uszkodzenie żołądka wywołane aspiryną poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego, reakcji zapalnej i zmniejszenie cyklooksygenazy-2 w tkankach żołądka.40 Inne badanie wykazało, że bogata w wodór woda alkaliczna wykazywała wysoką korelację stężenia z efektami hamującymi wykazywanymi przez obszar erozji, aktywność mieloperoksydazy (MPO) i zawartość dialdehydu malonowego w żołądku indukowaną przez aspirynę-HCl, co skorygowało błąd, że efekt terapeutyczny bogatej w wodór wody alkalicznej może wynikać z alkalicznej neutralizacji kwasu żołądkowego.41
Choroby wątroby
HRW spowodowało znaczne zmniejszenie stresu oksydacyjnego i odpowiedzi zapalnej, wyraźną promocję funkcji wątroby i regenerację komórek wątroby w modelu uszkodzenia wątroby wywołanego paracetamolem.7 Poza tym w niedawnym raporcie stwierdzono, że HRS ma znaczące działanie terapeutyczne na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby wywołaną hiperglikemią i hiperlipidemią, która objawiała się zmniejszoną ekspresją czynników zapalnych i ROS oraz zwiększonym poziomem α i γ receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów w hepatocytach.42
Choroby trzustki
HRS znacznie osłabił również nasilenie ostrego zapalenia trzustki (AP) poprzez hamowanie aktywacji inflamasomu białka 3 zawierającego domeny NACHT, LRR i PYD (NLRP3), co było równoległe ze zmniejszonym stresem oksydacyjnym i kaskadami zapalnymi.43 Niedawne badanie ujawniło ponadto molekularny mechanizm wodoru w leczeniu AP za pomocą analizy proteomicznej, a mianowicie wodór łagodził odpowiedź zapalną i zmniejszał ekspresję mediatorów stanu zapalnego we wczesnej fazie AP poprzez hamowanie szlaków kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (MAPK) i zwiększanie ekspresji białka szoku cieplnego 70.44
Choroby jelit
W nowonarodzonym szczurzym modelu martwiczego zapalenia jelit leczenie HRS hamowało ekspresję mRNA mediatorów prozapalnych, zwiększało całkowitą zdolność przeciwutleniającą i zapobiegało wzrostowi oksydazy diaminowej w surowicy.45 Ponadto HRW był w stanie złagodzić uszkodzenia I/R jelit wywołane wgłobieniem poprzez hamowanie stanu zapalnego jelit, osłabianie stresu oksydacyjnego jelitowego/surowicy i zmniejszanie liczby komórek apoptozy jelitowej.46 Co więcej, HRW był w stanie zwiększyć aktywność przeciwnowotworową 5-fluorouracylu poprzez promowanie apoptozy komórek w komórkach okrężnicy 26 zarówno in vivo, jak i in vitro, a efekty te były związane ze stężeniem wodoru.47
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu oddechowego
Powszechnie uważano, że choroby wrodzone są w większości nieodwracalne, ale w niedawnym badaniu Murematsu i wsp.48 wykazali korzystny wpływ wodoru przy użyciu szczurzego modelu dysplazji oskrzelowo-płucnej poprzez wstrzyknięcie lipopolisacharydu do płynu owodniowego, odkryli, że wodór osłabia poziomy cytokin zapalnych i ROS, zwiększa ekspresję genów receptora czynnika wzrostu fibroblastów-4, receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-2 i oksygenazy hemowej-1, zapewniając w ten sposób obiecującą strategię terapeutyczną w dysplazji oskrzelowo-płucnej. Inne badanie wykazało, że wstępne leczenie HRS złagodziło produkcję śluzu w drogach oddechowych wywołaną paleniem papierosów i uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych u szczurów.49 Poważne narażenie na promieniowanie może prowadzić do zwłóknienia tkanki płucnej, co miałoby poważny wpływ na czynność układu oddechowego. Naukowcy z Japonii odkryli, że wodór łagodzi uszkodzenia komórek, poziom stresu oksydacyjnego i markery apoptozy, unikając w ten sposób wystąpienia zwłóknienia.50 Poza tym dootrzewnowe podanie HRS przed reperfuzją chroniło płuca przed uszkodzeniem I/R, co prawdopodobnie poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego i poprawę aktywności enzymów antyoksydacyjnych.51
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu krążenia
Dootrzewnowe wstrzyknięcie wodoru było nowatorską metodą podawania wodoru i mogło poprawić rokowanie w resuscytacji krążeniowo-oddechowej mózgu poprzez złagodzenie stresu oksydacyjnego i zahamowanie apoptozy w króliczym modelu zatrzymania krążenia.52 Badanie z 2017 r. wykazało, że w porównaniu z samym hipoksyjnym kondycjonowaniem końcowym (HpostC), połączone działanie kardioprotekcyjne wodoru i HpostC może być lepiej wykorzystane w grze, co objawiło się zmniejszeniem rozmiaru zawału, złagodzeniem ciężkich arytmii i poprawą funkcji serca.53 Inne badanie wykazało, że wdychanie wodoru podczas przezskórnej interwencji wieńcowej było wykonalne i może również sprzyjać odwrotnej przebudowie lewej komory po 6 miesiącach po zawale mięśnia sercowego uniesionym w odcinku ST, co było pierwszym badaniem klinicznym wodoru w przezskórnej operacji wieńcowej zawału mięśnia sercowego.54 Jednak ograniczona liczba badanych nie była w stanie z całą pewnością określić efektu terapeutycznego tej metody, który wymaga dalszego potwierdzenia.
Terapeutyczny wpływ wodoru na zaburzenia układu odpornościowego i krwiotwórczego
Cytokiny, takie jak interferon-γ, czynnik martwicy nowotworu-α i interleukina-6 wydzielane przez autologiczne limfocyty T, są ściśle związane z rozwojem niedokrwistości aplastycznej, a HRS doniesiono, że hamuje poziomy cytokin powyżej.55 Ponadto liczba komórek krwi obwodowej i masa ciała były znacznie zwiększone u myszy z niedokrwistością aplastyczną w grupach leczonych HRS, a mikrośrodowisko szpiku kostnego również uległo znacznej poprawie.55 W 2014 roku niektórzy naukowcy odkryli, że wodór może łagodzić uszkodzenia i dysfunkcje śledziony, unikać uszkodzeń limfocytów i białych krwinek oraz sprzyjać odzyskiwaniu funkcji proliferacji komórek krwi spowodowanej promieniowaniem.56 Ponadto HRW może również złagodzić uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych wywołane napromieniowaniem całego ciała w odniesieniu do zmiany liczby komórek oraz samoodnawiania i różnicowania hematopoetycznych komórek macierzystych.56 Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGVHD) była śmiertelnym powikłaniem przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych, któremu towarzyszyła ciężka reakcja zapalna i stres oksydacyjny, ale można je złagodzić przez dootrzewnowe podanie HRS.57 Teoria ta była oryginalna i prawdopodobnie miała znaczenie, ponieważ terapeutyczne gazy medyczne nigdy wcześniej nie były stosowane w przypadku aGVHD.
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu hormonalnego
W niedawnym badaniu niektórzy naukowcy badali wpływ HRW na metabolizm lipidów i glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub upośledzoną tolerancją glukozy (IGT).58 Wyniki wykazały, że HRW znacząco obniżyło poziom lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy, zwłaszcza elektroujemnego ładunku netto zmodyfikowanego LDL i 8-izoprostanów w moczu, co wskazuje, że HRW może zapobiegać lub opóźniać rozwój i progresję T2DM i IGT.58 Ponadto Song i wsp.59 sugerowało, że dalsze spożywanie HRW obniżyło poziom cholesterolu LDL i apolipoproteiny B w surowicy, poprawiło funkcje lipoprotein o wysokiej gęstości uszkodzone przez dyslipidemię i może odgrywać korzystną rolę w zapobieganiu potencjalnemu zespołowi metabolicznemu.
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby układu moczowego
W roku 2010 kardynał i wsp.60 stwierdzono, że doustna HRW może zapobiegać postępowi przewlekłej nefropatii przeszczepu allogenicznego i zmniejszać miejscową produkcję markerów stanu zapalnego oraz aktywację kaskad sygnalizacji zapalnej po allotransplantacji, co zapewniło nową strategię terapeutyczną dla przewlekłej nefropatii przeszczepu allogenicznego. Wodór może również łagodzić ciężkie wczesne ostre uszkodzenie nerek wywołane oparzeniami poprzez hamowanie aktywacji kinazy p38, c-Jun N-końcowej, ERK i NF-κB oraz promowanie fosforylacji kinazy białkowej B.61 Poza tym HRW może nie tylko zmniejszyć nefrotoksyczność wywołaną nitrylotrioctanem żelaza, ale także zahamować występowanie raka nerkowokomórkowego.62 Interwał mikcji i objętość mikcji zostały znacznie zwiększone przez doustne spożycie HRW w modelu niedrożności ujścia pęcherza, a HRW odwróciło również wzrost masy pęcherza, markerów stresu oksydacyjnego i czynnika wzrostu nerwów, a tym samym skutecznie poprawiło dysfunkcję pęcherza moczowego wywołaną niedrożnością ujścia pęcherza.63
Terapeutyczny wpływ wodoru na układ płciowy
Wdychanie wodoru zmniejszyło rozmiar eksplantatów endometrium, zahamowało proliferację komórek, poprawiło dysmutazę ponadtlenkową, peroksydazę glutationową i aktywność katalazy oraz regulowało ekspresję metaloproteinazy macierzy-9 i cyklooksygenazy-2 w modelu szczurzym endometriozy.64 Inne badania wykazały również, że HRS może chronić funkcję jajników i łagodzić uszkodzenia oksydacyjne jajników wywołane przez cisplatynę.65 HRS może poprawić masę jądra, wymiary jąder, liczbę plemników, ruchliwość plemników i poziom testosteronu w surowicy szczurów narażonych na napromienianie.66
Terapeutyczny wpływ wodoru na choroby narządu ruchu
Wstrzyknięcie HRS do jamy podpajęczynówkowej poprawiło funkcje motoryczne kończyn tylnych szczura, zmniejszyło śmierć komórek, reakcję zapalną i uszkodzenie oksydacyjne w modelu taumatycznego uszkodzenia rdzenia kręgowego.17 HRS również znacznie obniżył poziom nadtlenku lipidów, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, trombomoduliny oraz zwiększył poziom glutationu i gęstość mikronaczyń w króliczym modelu martwicy głowy kości udowej związanej ze steroidami, co wskazuje, że wodór może stanowić alternatywne leczenie martwicy głowy kości udowej związanej ze steroidami.67 Naukowcy zbadali również korzystny wpływ wodoru w zwierzęcym modelu dystrofii mięśniowej Duchenne'a i odkryli, że wodór zwiększa spontaniczny dystans biegu i wagę potomstwa, zmniejsza aktywność kinazy kreatynowej w osoczu i liczbę centralnych jąder włókien mięśniowych w wieku od 10 do 24 tygodni.68 Ponadto wodór miał tendencję do zwiększania całkowitej zdolności przeciwutleniającej i antyapoptotycznej w mięśniach szkieletowych w wieku 10 tygodni.68
Wodór i dermatoza
Radioterapia może powodować poważne skutki uboczne dla skóry, takie jak rumień, wypadanie włosów, złuszczanie, pigmentacja i inne objawy.69 Badanie przeprowadzone w Japonii wykazało, że wdychanie gazu zawierającego wodór znacznie zmniejszyło nasilenie radiodermitu i przyspieszyło gojenie się ran.70 Tymczasem ten sam efekt można było również osiągnąć poprzez wstrzyknięcie HRS do jamy brzusznej, co było stosunkowo łatwiejsze i bezpieczniejsze niż bezpośrednie zastosowanie wodoru gazowego.71 Ponadto HRW zmniejszyła stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną, a także zahamowała produkcję immunoglobuliny E u myszy NC/Nga z atopowym zapaleniem skóry.7273
Wodór a choroby psychiczne
Wiele badań eksperymentalnych wykazało, że ROS są zaangażowane w leczenie morfiną lub odstawienie.74 Mamy więc wystarczająco dużo powodów, aby wierzyć w wpływ wodoru na łagodzenie objawów odstawienia wywołanych przez morfinę. W rzeczywistości HRS znacznie zmniejsza utratę masy ciała, skakanie i drgawki mokrego psa u myszy poddawanych odstawieniu wywołanemu naloksonem oraz łagodzi zachowania podobne do lęku w podwyższonym labiryncie plus-labirynt i testach jasnego / ciemnego pudełka po odstawieniu naloksonu przyspieszonym lub 2-dniowym spontanicznym okresie odstawienia.75 Niedawne badanie sugerowało, że HRW może być również pomocne w łagodzeniu zachowań podobnych do depresji poprzez hamowanie aktywacji inflamasomu i zmniejszanie produkcji interleukiny-1β i ROS, co było pierwszym doniesieniem, że wodór wywiera swój terapeutyczny wpływ na zaburzenia depresyjne.76
Terapeutyczny wpływ wodoru na uszkodzenia wielonarządowe
Niedawne badania wykazały, że samo wdychanie wodoru (2%) lub hiperoksji (98%) poprawiło 14-dniowy wskaźnik przeżycia myszy z prowokacją zymosanu odpowiednio z 20% do 70% lub 60%. Jednak terapia skojarzona z wodorem i hiperoksją może zwiększyć 14-dniowy wskaźnik przeżycia do 100%. Terapia skojarzona złagodziła stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną myszy z prowokacją zymozanem i wykazała bardziej wyraźny korzystny wpływ na inne powiązane wskaźniki, takie jak aktywność MPO i stosunek mokrej do suchej masy płuc, poziom białka w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, indeksy biochemiczne surowicy (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, azot mocznikowy i kreatynina we krwi), wyniki histopatologiczne płuc, wątroby i nerek. W związku z tym terapia skojarzona wodorem i hiperoksją miała zwiększony wpływ na kliniczne leczenie sepsy. W 2016 r. naukowcy badali wpływ wodoru na zmiany wywołane przez długotrwałe promieniowanie o niskiej dawce poprzez określenie obserwacji masy ciała, testu wymuszonego pływania, testu otwartego pola, aberracji chromosomowej, analizy parametrów komórek krwi obwodowej, nieprawidłowości plemników, testu transformacji limfocytów oraz badań histopatologicznych i stwierdzono, że wodór może zmniejszyć szkody wywołane przez długotrwałe promieniowanie o niskiej dawce.
PRZYSZŁE KIERUNKI
Powszechnie wiadomo, że stres oksydacyjny jest główną przyczyną wielu powszechnych chorób, a wodór może mieć kilka potencjalnych zalet w porównaniu z innymi środkami wymiatającymi wolne rodniki: (i) wodór jest przepuszczalny dla błony komórkowej i może celować w organelle, w tym mitochondria i jądra, które są głównym miejscem wytwarzania ROS79; (ii) wodór specjalnie tłumi wyłącznie szkodliwe ROS, takie jak •OH i nadtlenoazotyn (ONOO•), utrzymując metaboliczną reakcję utleniania-redukcji i inne słabsze ROS, takie jak tlen (O2), nadtlenek wodoru (H2O2) i tlenek azotu (NO)280; (iii) Wodór jest łatwo otrzymywany i może być utleniany do bezpiecznej dla naszego organizmu wody. Pojawiły się również pytania, czy te stężenia gazowego wodoru mogą skutecznie konkurować z licznymi celami komórkowymi •OH, takimi jak lipidy błonowe i tiole, których było znacznie więcej niż wodór. Po drugie, opublikowana stała szybkości reakcji •OH z wodorem (H2) w kształcie litery H2O było drastycznie wolniejsze niż większość reakcji rodnikowo-rodnikowych, dlatego farmakokinetyka wodoru pozostaje nie w pełni poznana.
Z drugiej strony, bioaktywność wodoru była również niejasna. Matsumoto i wsp. niedawno wykazano, że doustne HRW stymulowało wydzielanie greliny z żołądka i chroniło neurony nigrostriatalne przed neurotoksynami u szczurów z modelem PD, co wskazywało, że HRW może indukować wydzielane czynniki, takie jak grelina, w żołądku w sposób zależny od dawki, gdzie stężenie wodoru jest bardzo wysokie. Niedawne badanie wykazało, że podawanie zarówno powietrza zawierającego wodór (HCA), jak i HRW miało silniejszy wpływ na ekspresję genów niż podawanie ich osobno.10 Inne podobne badanie wykazało, że HRW, ale nie HCA, było skuteczne w modelu szczurzym PD; jednakże, poprzez indukowanie stężenia wodoru we krwi podobnego do tego wytwarzanego przez HRW, przerywane podawanie HCA powodowało pośrednie efekty między HRW a normalnym leczeniem HCA.81 Zgodnie z tymi badaniami, bioaktywność wodoru zależy nie tylko od jego stężenia we krwi, ale także od zmian stężenia wodoru poprzez nieznany mechanizm, który można wytłumaczyć efektami addytywnymi wywołanymi przez HCA i wydzielane czynniki indukowane przez HRW.
W rzeczywistości wiele badań potwierdziło korzystne działanie wodoru, a także ujawniło różne efektory wodoru, ale rzeczywiste mechanizmy działania wodoru były nadal niejasne. Moim zdaniem jest mało prawdopodobne, aby wodór oddziaływał bezpośrednio z niektórymi efektorami, ale mógł odgrywać swoją rolę pośrednio. Dlatego nie było naszym priorytetem znalezienie tylko cząsteczek wodoru. Wręcz przeciwnie, naukowcy powinni skupić swoją uwagę na negowaniu lub wykluczaniu cząsteczek, które miały być docelowymi cząsteczkami wodoru. Tylko w ten sposób mogliśmy znaleźć bezpośrednie cele wodoru i odkryć rzeczywiste mechanizmy działania wodoru.
KONKLUZJA
Wszystkie te badania stwierdzają, że wodór, jako rodzaj selektywnego przeciwutleniacza, szlaku sygnałowego i ekspresji genów modulujących molekularne, ma bardzo szerokie perspektywy zastosowania, co obaliło tradycyjny pogląd, że wodór jest fizjologicznym gazem obojętnym. Z niecierpliwością czekamy na odkrycie dokładnego mechanizmu działania wodoru i potrzeba będzie więcej randomizowanych i kontrolowanych placebo badań klinicznych, aby zbadać terapeutyczny wpływ wodoru na ludzi.